La phénylcétonurie (PCU)

La phénylcétonurie (PCU) est une maladie génétique rare mais grave qui affecte le métabolisme des acides aminés. Découverte en 1934 par le médecin norvégien Asbjørn Følling, cette maladie peut entraîner des complications neurologiques sévères si elle n'est pas diagnostiquée et traitée précocement. Cet article explore en détail tous les aspects de la PCU, de sa définition à sa prise en charge.

Définition et mécanisme

La phénylcétonurie est une maladie métabolique héréditaire caractérisée par une accumulation anormale de phénylalanine dans l'organisme. Cette accumulation résulte d'un déficit en phénylalanine hydroxylase (PAH), l'enzyme responsable de la conversion de la phénylalanine en tyrosine.

La PCU fait partie des erreurs innées du métabolisme et est transmise selon un mode autosomique récessif. Cela signifie que les deux parents doivent être porteurs du gène muté pour que leur enfant développe la maladie.

Biochimie de la PCU

Normalement, la phénylalanine provenant des protéines alimentaires est transformée en tyrosine grâce à l'enzyme PAH. En cas de déficit en cette enzyme, la phénylalanine s'accumule dans le sang et les tissus, devenant toxique pour le système nerveux central, particulièrement chez le nourrisson en développement.

Diagnostic

Dépistage néonatal

Dans la plupart des pays développés, le dépistage systématique de la PCU est réalisé chez tous les nouveau-nés entre 48 et 72 heures de vie. Ce test consiste généralement en :

• Un prélèvement de quelques gouttes de sang au talon
• Une analyse du taux de phénylalanine sanguin
• Un dosage complémentaire en cas de résultat suspect

Un diagnostic et un traitement précoces (avant 3 semaines de vie) permettent de prévenir les complications neurologiques graves. Sans traitement, la PCU entraîne un retard mental irréversible.

Diagnostic différentiel

D'autres formes plus rares de PCU peuvent être dues à des défauts dans le métabolisme de la tétrahydrobioptérine (BH4), un cofacteur essentiel de la PAH. Ces formes nécessitent une prise en charge spécifique.

Symptômes et complications

Symptômes chez le nourrisson non traité

• Vomissements et difficultés alimentaires
• Odeur caractéristique "de souris" dans les urines et la sueur
• Retard de développement psychomoteur
• Hypotonie ou hypertonie
• Épilepsie
• Pigmentation cutanée claire (peau, cheveux, yeux)

Complications à long terme

En l'absence de traitement, la PCU conduit à :

• Un retard mental sévère (QI souvent inférieur à 50)
• Des troubles du comportement (agitation, automutilation)
• Des anomalies neurologiques (tremblements, hypertonie)
• Un eczéma
• Une microcéphalie

Bilans et suivi

Bilan initial

• Dosage sanguin de phénylalanine et tyrosine
• Analyse génétique pour identifier les mutations du gène PAH
• Évaluation neurologique complète
• Bilan nutritionnel

Surveillance au long cours

Les patients atteints de PCU nécessitent un suivi régulier comprenant :

• Contrôle hebdomadaire à mensuel du taux de phénylalanine sanguin
• Évaluation trimestrielle du développement psychomoteur
• Bilan annuel neurologique, nutritionnel et psychologique
• Suivi de la croissance et de la puberté

Traitement

Régime pauvre en phénylalanine

Le traitement principal repose sur un régime alimentaire strict limitant les apports en phénylalanine tout en assurant les besoins nutritionnels :

• Exclusion des aliments riches en protéines naturelles (viande, poisson, œufs, produits laitiers, légumineuses)
• Utilisation de préparations spéciales pauvres en phénylalanine
• Supplémentation en acides aminés, vitamines et minéraux
• Contrôle strict des apports nutritionnels

L'objectif thérapeutique est de maintenir la phénylalaninémie entre 120 et 360 μmol/L (2-6 mg/dL) selon l'âge et les recommandations locales.

Traitements médicamenteux

Pour certaines formes de PCU, des traitements spécifiques peuvent être proposés :

• Sapropterine (Kuvan®) : efficace chez certains patients présentant des mutations sensibles à ce médicament
• Palynziq® (pegvaliase) : enzyme substitutive pour les adultes avec PCU non contrôlée
• Supplémentation en BH4 pour les formes avec déficit en tétrahydrobioptérine

Conseils et recommandations

Pour les parents d'enfants atteints

• Éducation thérapeutique approfondie sur la maladie et son traitement
• Apprentissage de la lecture des étiquettes alimentaires
• Participation à des groupes de soutien
• Suivi rigoureux des consultations médicales
• Attention particulière pendant les maladies intercurrentes

Pour les adultes avec PCU

• Maintenir le régime à vie pour préserver les fonctions cognitives
• Planification préconceptionnelle pour les femmes en âge de procréer
• Surveillance particulière pendant la grossesse (risque de syndrome PCU maternel)
• Intégration sociale et professionnelle

Les femmes atteintes de PCU doivent absolument maintenir un contrôle strict de leur phénylalaninémie avant et pendant la grossesse pour éviter des malformations fœtales et un retard mental chez l'enfant.

Perspectives et recherche

La recherche sur la PCU explore plusieurs pistes prometteuses :

• Thérapie génique visant à corriger le défaut enzymatique
• Nouveaux médicaments pour améliorer le métabolisme de la phénylalanine
• Approches enzymatiques substitutives innovantes
• Amélioration des substituts protéiques

Références et sources

1. Blau N, van Spronsen FJ, Levy HL. Phenylketonuria. Lancet. 2010;376(9750):1417-1427.

2. National Institutes of Health. Phenylketonuria: Screening and Management. NIH Consensus Statement 2000.

3. van Wegberg AMJ, et al. The complete European guidelines on phenylketonuria: diagnosis and treatment. Orphanet J Rare Dis. 2017;12(1):162.

4. Bilder DA, et al. Systematic review and meta-analysis of neuropsychiatric symptoms and executive functioning in adults with phenylketonuria. Neuropsychol Rev. 2020;30(2):188-207.

5. Camp KM, et al. Phenylketonuria Scientific Review Conference: state of the science and future research needs. Mol Genet Metab. 2014;112(2):87-122.

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